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COPD - 支气管扩张症合并症患者痰微生物群组成、代谢组及临床结局的相关性：一项前瞻性队列研究

发布时间：

2026-05-14

Sputum Microbiota Compositions Correlate With Metabolome and Clinical Outcomes of COPD-Bronchiectasis Association：A Prospective Cohort Study

COPD - 支气管扩张症合并症患者痰微生物群组成、代谢组及临床结局的相关性：一项前瞻性队列研究

作者：Zhen-feng He 等

期刊：Exploration

发表时间：2025.5.4

影响因子：22.5

DOI：https://doi.org/10.1002/EXP.20240149

文章摘要

这项前瞻性队列研究深入探讨了COPD-支气管扩张关联（CBA）患者的痰液微生物组与代谢组特征及其临床意义。研究人员招募了258例患者（包括104例单纯支气管扩张、51例伴气流受限的支气管扩张、70例CBA和33例COPD），通过16S rRNA测序和液相色谱-质谱分析发现，CBA患者的微生物组成与单纯支气管扩张更为相似，而与COPD存在显著差异，这种差异主要由变形菌门（特别是假单胞菌科）的富集所驱动。值得注意的是，假单胞菌占主导的CBA患者表现出更低的微生物多样性、更严重的疾病程度以及高达2.46倍的急性加重风险。代谢组分析进一步揭示了CBA患者氨基酸代谢通路的显著上调，这些代谢变化与假单胞菌的富集呈现明显相关性。研究还观察到，虽然急性加重期间微生物组成保持相对稳定，但微生物间的相互作用网络发生了显著变化，特别是负相关关系的增强。这些发现共同表明，气道结构改变（而非单纯的气流受限）是塑造CBA独特微生物-代谢组特征的关键因素，而假单胞菌可能通过调节氨基酸代谢途径影响疾病进程。

主要内容

1 患者特征与样本质量

研究团队从319名筛查患者中最终纳入了258例符合标准的研究对象，包括104例单纯支气管扩张、51例伴气流受限的支气管扩张、70例CBA和33例COPD患者，并进行了至少6个月的随访。在整个研究过程中，共收集了395份稳定期痰液样本和148份急性加重期样本，所有样本均通过了严格的质控标准。基线特征分析显示，COPD患者群体以老年男性吸烟者为主，而CBA患者在肺功能参数和HRCT评分方面与伴气流受限的支气管扩张患者相似，但在24小时痰量方面显著高于COPD患者。

图1 研究设计与患者招募流程示意图。展示了从319名筛查患者中排除61例不符合标准者后，最终纳入的258例患者分组情况（BNO 104例、BO 51例、CBA 70例、COPD 33例）。图中详细描述了基线队列和急性加重队列的样本采集流程，包括人口学特征记录、HRCT检查、血液检测、肺功能测试以及痰液样本的16S rRNA测序和代谢组学分析。

2 稳态微生物组差异

深入分析揭示了不同组别间显著的微生物组成差异。CBA、伴气流受限的支气管扩张和单纯支气管扩张患者共享相似的微生物群落特征，均以变形菌门和厚壁菌门为主导，其中假单胞菌科和链球菌是最具代表性的菌属。相比之下，COPD患者则表现出独特的微生物组成模式，以厚壁菌门和放线菌门为主，链球菌和奈瑟菌成为优势菌群。在微生物多样性方面，COPD患者表现出最高的Shannon指数，而伴气流受限的支气管扩张患者多样性最低，这种梯度变化反映了疾病状态对呼吸道微生物生态系统的深远影响。

图2 四组患者基线痰液微生物组特征比较。(A)门水平微生物组成，(B)属水平微生物组成，(C)Shannon-Wiener多样性指数比较。(D)门水平相对丰度，(E)属水平相对丰度。(F)基于加权Unifrac距离的主坐标分析（PCoA）显示组间差异。(G)LEfSe分析鉴定各组特征性菌属（LDA>2.0，FDR-P<0.05）。星号表示统计显著性：P<0.05，P<0.01，P<0.001。

3 CBA微生物组与临床参数关联

通过相关性分析，研究发现假单胞菌科的相对丰度与多项临床指标呈现显著正相关，包括支气管扩张严重程度指数、每日痰量等。相反，链球菌的相对丰度则与肺功能指标呈负相关关系。随机森林模型进一步确认了假单胞菌科和放线菌科在区分疾病严重程度方面的重要价值，这些发现为临床评估提供了潜在的微生物标志物。

图3 CBA患者痰液微生物组与临床特征关联分析。(A)冗余分析展示微生物组成与临床参数关系，箭头方向表示正相关。(B)菌属与临床参数Spearman相关性热图。(C-F)随机森林模型鉴定不同临床特征的关键菌属：(C)BSI评分，(D)是否存在囊性支气管扩张，(E)Reiff评分，(F)铜绿假单胞菌定植情况。颜色深度表示菌属重要性。

4 假单胞菌主导亚组的预后

根据优势菌群的不同，研究人员将CBA患者分为假单胞菌主导组和其他菌属主导组进行深入分析。结果显示，假单胞菌主导组不仅表现出更低的微生物多样性和更高的疾病严重程度评分，在随访期间还经历了更频繁的急性加重事件，其加重风险是其他患者的2.46倍，且首次加重时间明显提前。这些数据强烈提示假单胞菌在CBA疾病进展中的关键作用。

图4 CBA患者微生物组与急性加重风险及加重期变化。(A)基于基线优势菌属分组的Kaplan-Meier急性加重风险曲线。(B)稳态与加重期样本的PCoA分析。(C)LEfSe分析鉴定加重期相关菌属。(D)与加重相关的两个关键菌属（假单胞菌科和肠杆菌科）在稳态与加重期的相对丰度比较。

5 急性加重期微生物组变化

针对急性加重期的分析得出了有趣的发现：虽然整体微生物组成在加重期保持相对稳定，但特定菌属如肠杆菌科和假单胞菌科在加重期表现出升高的趋势。这种变化模式暗示了在疾病急性加重过程中，可能存在着微生物群落的细微但重要的动态调整，而非整体结构的剧烈改变。

6 微生物互作网络

微生物相互作用网络分析揭示了疾病状态对菌群关系的深刻影响。在所有组别中，急性加重期都观察到了微生物间负相关关系的增强，其中以单纯支气管扩张患者的变化最为显著。在CBA患者中，假单胞菌科与莫拉克斯菌、克雷伯菌等菌属呈现出明显的负相关关系，这种复杂的相互作用网络可能参与了疾病加重的发生机制。

图5 四组患者微生物共现网络分析。(A-G)分别展示BNO、BO、CBA和COPD患者在稳态(A,C,E)和加重期(B,D,F)的微生物互作网络，节点大小表示连接数，边表示显著相关性（|SparCC|>0.3，FDR-P<0.05）。(H)网络特征汇总表，显示各组节点数、连接数和正/负相关比例。红色边表示负相关，蓝色边表示正相关。

7 功能预测

通过PICRUSt2和KEGG数据库的功能预测分析，研究人员发现氨基酸代谢、辅因子代谢和碳水化合物代谢是最主要的代谢通路。特别值得注意的是，在CBA患者中，缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸生物合成通路表现出明显的富集现象，这些代谢特征可能与疾病的特定病理生理过程密切相关。

图6 微生物群落功能预测分析。(A)KEGG一级通路相对丰度，(B)KEGG二级通路相对丰度，(C)KEGG三级通路相对丰度。(D)基于功能谱的主成分分析显示四组间无显著分离（PERMANOVA P=0.81）。主要富集通路包括氨基酸代谢、辅因子代谢和碳水化合物代谢。

8 微生物-代谢组关联

整合分析揭示了微生物组与代谢组之间的密切联系。CBA患者中鉴定出的956种上调代谢物主要涉及氨基酸代谢途径，特别是色氨酸代谢通路。相关性分析进一步显示，假单胞菌科的丰度与多种氨基酸代谢物呈正相关，而与链球菌等菌属呈负相关，这种特定的关联模式为理解微生物如何通过代谢调控影响疾病进程提供了重要线索。

图7 CBA与COPD差异代谢物分析。(A)OPLS-DA得分图显示组间分离，(B)模型验证图（Q²=0.657）。(C)火山图展示差异代谢物（红点：上调；绿点：下调）。(D)Top20富集代谢通路气泡图。(E)关键菌属与差异代谢物的Spearman相关性热图（|r|>0.4，P<0.05），显示假单胞菌科与氨基酸代谢物正相关，与链球菌负相关。

结论

本研究系统性地揭示了CBA患者独特的微生物-代谢组特征及其临床意义，开创性地证明了气道结构改变（而非单纯的气流受限）是塑造这些特征的核心因素。研究发现假单胞菌的富集不仅与疾病严重程度密切相关，还显著增加了急性加重风险，这使其成为潜在的治疗靶点。更深入的分析表明，假单胞菌可能通过调控特定的氨基酸代谢途径参与疾病进程。此外，研究还首次报道了急性加重期微生物相互作用网络的显著改变，为理解疾病加重的机制提供了新视角。这些重要发现为未来开发针对CBA的精准治疗策略奠定了理论基础，特别是针对假单胞菌的干预措施以及相关代谢通路的调节可能成为改善患者预后的新方向。