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《GUT》新揭秘：肠道菌群如何“偷走”你的注意力

发布时间：

2025-12-12

肠道微生物对3-羟基邻氨基苯甲酸和多巴胺能信号的调节影响肥胖患者的注意力

Gut microbial modulation of 3-hydroxyanthranilic acid and dopaminergic signalling influences attention in obesity

发表期刊：Gut

影响因子：25.8

发表时间：2025.10.9

组学：宏基因组、代谢组、转录组

文章链接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-336391

研究思路

主要结果

1. 研究发现，注意力与肥胖症和硫酸盐还原菌呈负相关，但与放线菌门、疣微菌门及互养菌门的物种呈正相关。

通过对两个独立的患者队列（IRONMET，IRONMET-CGM）进行评估，研究人员发现肥胖患者的注意力显著下降。通过宏基因组学分析。发现在IRONMET队列中，注意力与放线菌门、疣微菌门和互养菌门的细菌丰度正相关，但与变形菌门和副拟杆菌属的菌丰度负相关。在肥胖和非肥胖的患者中，注意力得分与变形菌门的物种呈负相关，但与放线菌属的物种呈正相关。重要的是，在IRONMET-CGM队列中也同样有类似的发现。

图1 肠道微生物组与肥胖症患者及健康人群注意力水平的关联分析。

2. 微生物合成芳香族氨基酸与注意力有关

通过KEGG分析，我们发现芳香族氨基酸的生物合成是与注意力负相关最显著富集的微生物通路之一。值得注意的是，该通路中与注意力显著相关的绝大多数微生物功能都涉及色氨酸代谢。此外，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成在肥胖患者中过表达，主要包含从邻氨基苯甲酸（AA）合成色氨酸的分子功能。IRONMET-CGM队列的功能分析还揭示，莽草酸激酶（参与AAA合成第一步的分子功能）是与注意力最负相关的微生物基因之一。

图2 芳香族氨基酸代谢相关的微生物分子功能与注意力有关

3. 色氨酸分解代谢产物3-羟基邻氨基苯甲酸(3-HAA)与注意力呈强正相关

为了进一步探索色氨酸代谢对注意力的作用，对IRONMET队列的血浆样本进行靶向代谢组学分析，并结合机器学习方法，发现微生物衍生的吲哚-3-乙酸（IAA）是与注意力显著正相关的代谢产物。进一步分析发现，来自犬尿氨酸途径的3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA）和犬尿酸在肥胖患者中与注意力呈正相关。但在非肥胖患者中无此现象。与之相反，炎症标志物新蝶呤是与肥胖患者注意力最强负相关的代谢产物。这些发现在IRONMET-CGM队列得到验证。IRONMET和IRONMET-CGM队列中肥胖受试者的注意力和3-HAA强正相关性通过SHAP依赖图得到了确认。

图3 IRONMET和IRONMET-CGM队列中与注意力相关的靶向血浆色氨酸代谢组学特征。

4. 普通人群的注意力与血浆3-HAA水平较高而AA水平较低有关

通过对普通人群组成的大规模队列进行分析，也同样发现，3-HAA与注意力呈强正相关。而AA（3-HAA的前体）则与注意力呈负相关，特别是在非肥胖的患者中。在肥胖患者中，3-HAA与注意力的相关性最强，其次是其降解产物神经毒性喹啉酸。另外，在各种具有炎症成分的神经系统和其他疾病中，发现血浆3-HAA浓度降低，AA水平升高，从而导致3-HAA/AA比值降低。这表明3-HAA/AA比值代表了炎症和进展的标志，这与我们的研究结果一致。

图4 健康影像组学队列中与注意力相关的靶向血浆色氨酸代谢组学特征

5. 饮食诱导的肥胖和肠道微生物群耗竭降低了小鼠mPFC中脑5-HIAA和3-HAA的水平，而来自高注意力的供体的FMT增加了它们的水平，并调节了参与其降解的基因的表达

通过动物模型实验，利用高脂饮食诱导小鼠肥胖或者使用抗生素耗尽肠道菌群，并进行人类粪便微生物移植实验。我们发现肥胖小鼠mPFC区域的3-HAA明显降低。而且，除了5-HIAA（一种血清素降解产物）外，3-HAA可以将对照小鼠与因抗生素治疗而部分耗尽微生物群的小鼠区分开来。重要的是，在用FMT恢复微生物群后，5-HIAA和3-HAA在抗生素治疗小鼠mPFC中都得到了恢复，这表明微生物群在调节大脑3-HAA水平方面起着直接作用。有趣的是，肥胖和抗生素治疗都产生了类似的mPFC 3-HAA水平降低，只有在FMT后才能恢复。这些发现表明，肠道微生物群在调节大脑3-HAA水平方面起着关键作用。

我们对FMT组（n=11）小鼠的mPFC进行代谢分析，发现在所有631种已鉴定的代谢物中，3-HAA是接受高注意力供体微生物群的小鼠mPFC中最显著增加的代谢物之一。相反，这些小鼠的喹啉酸（3-HAA的下游产物）减少了。此外，5-HIAA是接受高注意力供体微生物群的小鼠在FMT后增加的另一种色氨酸分解代谢物。通过FMT实验和RNA测序，确定色氨酸和酪氨酸代谢是最显著富集的通路。其中，Aox4和Haao被确定为与供体注意力显著相关的差异表达基因。这些发现与第一次FMT实验的代谢组学结果一致。

图5 肥胖、微生物群耗竭及供体肠道菌群对受体小鼠mPFC色氨酸代谢、代谢组和转录组影响的对比研究

6. FMT通过背侧纹状体的血清素能和多巴胺能改变，将人类的注意力特征传递给小鼠

通过对小鼠进行第三次FMT实验，并进行测试，发现移植了高注意力人类供体菌群的小鼠在逆转学习测试中表现出更好的认知灵活性和注意力。值得注意的是，我们发现捐赠者的注意力得分与小鼠的行为表现存在非常强的正相关关系。通过对受体小鼠的背侧纹状体进行发现最显著富集的途径仍然是色氨酸和酪氨酸代谢。

接下来，我们对受体小鼠的mPFC进行了RNA测序，以鉴定接受低注意力和高注意力供体微生物群的小鼠之间差异表达的基因。发现A类视紫红质样受体和神经活性配体-受体相互作用是最显著富集的通路。此外我们还发现，接受高注意力捐赠者微生物群的小鼠体内有几种下调的途径，涉及胺配体结合受体，特别是血清素和多巴胺受体。事实上，与多巴胺突触和转运相关的基因是最显著和强烈下调的基因之一，特别是Drd3、Slc6a3、Chrna6和Slc1a4。

图6 移植来自高和低注意力供体的微生物群对逆转学习、背侧纹状体代谢组和mPFC转录组的影响

7. 单菌定植E.cloacae会引发果蝇的注意力缺陷/多动症相关特征，并因饮食引起的肥胖而加剧，膳食补充3-羟基邻氨基苯甲酸可减少黑腹果蝇中注意力缺陷/多动相关表型

为了进一步研究变形杆菌在调节注意力相关行为中的作用，研究人员在果蝇中进行了阴沟肠杆菌的单菌定植实验。发现定植阴沟肠杆菌的果蝇的总活动量和清醒时的活动水平是显著增加的，表明其活动过度。这种效应是阴沟肠杆菌特有的。通过给予高糖饮食（HSD）或HFD来建立果蝇肥胖模型。发现无菌果蝇和单殖阴沟肠杆菌的果蝇都呈现睡眠减少的情况，表明饮食诱导的肥胖可加剧上述现象。

为了进一步评估3-HAA和AA对注意力缺陷/多动相关特征的影响，我们研究了这些代谢物如何通过果蝇的饮食补充影响日常活动和睡眠模式。发现补充3-HAA导致总活动显著下降，总睡眠增加。相比之下，补充AA产生了相反的效果，显著增加了总活动量，缩短了睡眠时间，提高了与清醒相关的活动。通过特异性的敲除蘑菇体（MB）中的Dop2R、DAT和Cirl基因，我们发现果蝇的总活动量增加。与各自的遗传背景对照相比，DAT敲除也导致清醒时相关活动显著增加。而高糖饮食会显著加剧这些基因敲除果蝇的多动和睡眠障碍表型，而在此条件下补充3-HAA则能有效缓解活动过度并部分挽救睡眠缺失，证明了3-HAA在肥胖背景下改善注意力相关行为异常的干预潜力。

图7 单菌定植与E.cloacae和高糖饮食诱导黑腹果蝇ADHD样表型，3-HAA补充逆转这些效应

结论

该研究结果确定了微生物-肠-脑轴在调节认知表现（特别是注意力）中的关键作用。并确定3-HAA作为改善注意力的创新策略的潜力候选物，尤其是在肥胖及相关疾病背景下。此外，我们还发现Haao酶是调节3-HAA水平的关键因子，这为未来旨在提升注意力和认知功能的干预措施提供了有前景的治疗靶点。

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